Функции жёлчных кислот, их строение и биологическая роль

Каждый день мы потребляем около 150 г липидов, основной массой которых являются жиры. Они необходимы нам для многих целей: получение энергии, построение мембран клеток, образование гормонов. Усвоение жиров – непростая для пищеварения функция, а жёлчные кислоты облегчают процесс переваривания.

Строение кислот

Жёлчные кислоты (они же холеновые, холиевые, холевые) относятся к органическим, образующиеся из холановой кислоты и являются конечными продуктами превращений холестерина. Все их можно разделить на две основные группы:

  1. Первичные. Образование первичных происходит в гепатоцитах печени, после чего они попадают в желчный проток и желчный пузырь. К представителям этой категории относят холевую и хенодезоксихолевую кислоты.
  2. Вторичные. Являются производными первичных, их образование происходит в толстом кишечнике. Ко вторичным относятся уродезоксихолевая, дезоксихолевая, аллохолевая и литохолевая кислоты.

На схеме представлены формулы строения жёлчных кислот, где можно увидеть, что холевая и хенодезоксихолевая кислоты, по сути, представляют собой молекулу холановой. Отличия заключаются в количестве гидроксильных групп. Холевая имеет три дополнительных OH-группы, а хенодезоксихолевая – две.

Холеновые кислоты в желчном пузыре образуют парные соединения – конъюгаты. Они могут находиться в соединённом состоянии с глицином (аминокислота) или таурином (конечный этап деградации цистеина). Конъюгирование происходит с образованием амидной связи. Этот процесс возможен благодаря действию лизосомального фермента – ацилтрансферазы. В результате конъюгации с глицином получаются гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты, а с таурином – таурохолевая и таурохенодезоксихолевая.

Соотношение тауриновых и глициновых соединений приблизительно равно 1:3. Пропорции могут варьировать при изменении состава пищи или гормонального фона. На повышение содержания глициновых конъюгатов влияют:

  • преобладание в пище углеводов;
  • заболевания, приводящие к белковой недостаточности;
  • понижение функции щитовидной железы.

К росту количества тауриновых соединений приводят увеличение количества в пище белков и избыточная выработка стероидных гормонов.

В печёночной жёлчи холевые кислоты находятся в виде жёлчнокислых соединений – солей натрия или калия (холатов и холеатов), что обеспечивает щелочную среду, необходимую для активации ферментов поджелудочной железы. Помимо этого, их наличие обеспечивает стабильность жировой эмульсии в просвете двенадцатипёрстной кишки.

Свойства желчнокислых соединений

Жиры плохо растворимы в воде, из-за этого площадь переваривания ограничена наружной поверхностью липидных капель, в этом месте образуется разграничение фаз жира и воды. За счёт этого скорость переваривания резко снижается. Печень человека вырабатывает жёлчь, которая на 67% состоит из желчнокислых соединений. К функциям желчных кислот относятся:

Эмульгация жиров – образование эмульсии.

  • Активация ферментов. Энзимы проявляют свою активность только при соблюдении определённых условий. Для работы липолитических ферментов основными факторами являются наличие холеновых соединений и определённый уровень Ph.
  • Образование мицелл. Обычные растворы (например, сахар в воде) представляют собой набор из хаотично расположенных молекул. Раствор жиров в воде является коллоидом (большое количество мелких групп гидрофобных молекул).
  • Всасывание липидов и жирорастворимых витаминов в кровь и лимфатическую систему.
  • Выведение холестерина. Холеновые образования построены на основе холестерина. Их выделение в просвет кишечника контролирует содержание холестерола в организме.

Роль в работе организма

Биологическая роль желчных кислот заключается в регуляции работы желудочно-кишечного тракта. Они продуцируются в печени и поступают в жёлчный пузырь для концентрации. Концентрированная жёлчь выбрасывается в кишечник после раздражения ампулы двенадцатиперстной кишки.

Выйдя в просвет, холиевые соединения проявляют свои детергентные свойства (детергенты – поверхностно-активные вещества). Происходит образование гомогенной массы и мицелл, которые включают в себя холестерин, жирорастворимые витамины, фосфолипиды. Это создаёт благоприятные условия для всасывания питательных веществ.

Желчнокислые образования проходят путь до толстого кишечника, в подвздошном отделе часть из них подвергается действию ферментов бактерий. За счёт этого можно выделить ещё одну функцию, какую выполняют желчные кислоты, – поддержание нормальной кишечной микрофлоры. На этом этапе образуются вторичные соединения (урсодезоксихолевая, дезоксихолевая, аллохолевая, литохолевая). Они через стенку толстого кишечника поступают в кровоток и переносятся обратно к печени (портально-биллиарная циркуляция), где заново включаются в состав жёлчи.

Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду – 97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ:

  • попавшие сюда путем фильтрации из крови натрий, калий, бикарбонат-ионы (HCO3¯), креатинин, холестерол (ХС), фосфатидилхолин (ФХ),
  • активно секретируемые гепатоцитами билирубин и желчные кислоты.

В норме между основными компонентами желчи Желчные кислоты : Фосфатидилхолин : Холестерин выдерживается соотношение равное 65 : 12 : 5.

В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

Роль желчи

1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом ионы HCO3¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.

2. Обеспечивает переваривание жиров:

  • эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация [желчные кислоты+жирные кислоты+моноацилглицеролы],
  • уменьшает поверхностное натяжение, что препятствует сливанию капель жира,
  • образование мицелл, способных всасываться.

3. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A, витамин D, витамин K, витамин E).

4. Усиливает перистальтику кишечника.

5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут.

Формирование желчи (холерез) идет непрерывно, не прекращаясь даже при голодании. Усиление холереза происходит под влиянием n.vagus и при приеме мясной и жирной пищи. Снижение – под влиянием симпатической нервной системы и повышения гидростатического давления в желчных путях.

Желчевыделение (холекинез) обеспечено низким давлением в двенадцатиперстной кишке, усиливается под влиянием n.vagus и ослабляется симпатической нервной системой. Сокращение желчного пузыря стимулируется бомбезином, секретином, инсулином и холецистокининпанкреозимином. Расслабление вызывают глюкагон и кальцитонин.

Синтез желчных кислот

Образование желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р450, кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот.

Реакции синтеза желчных кислот на примере холевой кислоты

В печени синтезируются первичные желчные кислоты:

  • холевая (3α, 7β, 12α, гидроксилирована по С3, С7, С12), 
  • хенодезоксихолевая (3α, 7α, гидроксилирована по С3, С7).

Затем они образуют парные желчные киcлоты – конъюгаты с глицином (гликопроизводные) и с таурином (тауропроизводные), в соотношении 3:1 соответственно.

Строение желчных кислот

В кишечнике под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют OH-группу при С7 и превращаются во вторичные желчные кислоты:

  • холевая в дезоксихолевую (3α, 12α, гидроксилирована по С3 и С12),
  • хенодезоксихолевая в литохолевую (3α, гидроксилирована только по С3) и 7-кетолитохолевую (7α-ОН-группа преобразуется в кетогруппу) кислоты.

Также выделяют третичные желчные кислоты. К ним относятся

  • образованная из литохолевой кислоты (3α) – сульфолитохолевая (сульфонирование по C3),
  • образованная из 7-кетолитохолевой кислоты (3α, 7-кето) при восстановлении 7-кетогруппы до ОН-группы –  урсодезоксихолевая (3α, 7β).

Урсодезоксихолевая кислота является действующим компонентом лекарственного препарата «Урсосан» и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. 

Кишечно-печеночная циркуляция

Циркуляция желчных кислот заключается в их непрерывном движении из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбция большей части желчных кислот в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около 0,5 г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo.

Кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот

Желчные кислоты – производные холана, содержащие группу – СООН в боковой цепи. Желчные кислоты образуются в печени из холестерина.

Холиевая кислота:

Гликохолевая кислота, таурохолевая кислота

Холиевая кислота — холевая кислота (C24H40O5), является продуктом распада гликохолевой и таурохолевой кислот; кристаллизуется из спирта, с одной частицей кристаллизационного спирта, в виде бесцветных блестящих октаэдров, легко выветривающихся на воздухе, почти нерастворимых в воде и легко растворимых в спирте и эфире. Растворы холевой кислоты и её солей вращают плоскость поляризации вправо. Холевая кислота — одноосновная кислота.

Гликохолевая кислота — кристаллическое вещество, плавящееся при 132—134 °C. Эмпирическая формула C26H43NO6. Относится к жёлчным кислотам. Встречается в виде натриевой соли в жёлчи, особенно бычьей. Подобно гиппуровой кислоте, со щелочами она распадается, образуя гликоколь и, вместо бензойной, холевую кислоту. Образуется в печени человека и некоторых животных, как соединение (конъюгат) холевой кислоты и глицина и поэтому относится к так называемым парным кислотам. Кроме глицина холевая кислота также конъюгирует с таурином, в результате чего возникает другая парная кислота — таурохолевая.

В кишечнике эмульгирует жиры, активируя липазу и стимулируя всасывание свободных жирных кислот. До 90—95 % гликохолевой кислоты (в виде холевой кислоты и других соединений) всасывается в кишечнике в кровь и по воротной вене обратно попадает в печень, где холевая кислота переносится из крови в жёлчь и вновь конъюгируется с глицином и таурином. В течение суток так называемая кишечно-печёночная циркуляция жёлчных кислот происходит до 10 раз.

Таурохолевая кислота

Таурохолевая кислота

образуется в печени человека и некоторых животных, как соединение (конъюгат) холевой кислоты и таурина и поэтому относится к так называемымпарным кислотам. Кроме таурина холевая кислота также конъюгирует с глицином, в результате чего возникает другая парная кислота — гликохолевая.

В кишечнике эмульгирует жиры, активируя липазу и стимулируя всасывание свободных жирных кислот. До 90—95 % тауроохолевой кислоты (в виде холевой кислоты и других соединений) всасывается в кишечнике в кровь и по воротной вене обратно попадает в печень, где холевая кислота переносится из крови в жёлчь и вновь конъюгируется с таурином и глицином. В течение суток так называемая кишечно-печёночная циркуляция жёлчных кислот происходит до 10 раз.

Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное натяжение на границе раздела жир/вода, благодаря чему они не только облегчают эмульгирование, но и стабилизируют уже образующуюся эмульсию. Желчные кислоты активируют фермент липазу, катализирующую гидролиз жиров

В организме желчные кислоты находятся в виде амидов по карбоксильной группе и посредством пептидной связи к ним присоединены остатки глицина

10. Холестерин – представитель стеринов, его конформационное строение. Свойства, роль в обмене и структуре мембран, в развитии сердечно-сосудистой патологии.

Холестерин присутствует во всех животных липидах, крови, желчи. Особенность его строения – наличие двойной связи в кольце В между 5 и 6 атомами углерода. Восстановление ее приводит к двум стереоизомерам – холестанолу и капростану

Холестерин является источником образования в организме желчных кислот, кортикостероидов, половых гормонов, витамина Д3, является компонентом биологических мембран

Приблизительно 20% холестерина поступает в организм с пищей. Основное количество холестерина синтезируется в организме из уксусной кислоты

Синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах холестерин образуется в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). В растениях холестерин отсутствует, зато имеются другие стерины – фитостерины

Нарушение обмена холестерина приводит к его отложению на стенках сосудов, вследствие чего уменьшается эластичность сосудов, возникает атеросклероз, кроме этого холестерин может накапливаться в виде желчных камней. Однако не всегда существует корреляция между содержанием холестерина в крови и степенью выраженности атеросклероза

Повышение концентрации холестерина в крови наблюдается при сахарном диабете, гипотиреозе, подагре, ожирении, при некоторых заболеваниях печени, остром нарушении мозгового кровообращения

Пониженное содержание холестерина отмечают при ряде инфекционных заболеваний, заболеваниях кишечника, гипертиреозе

Важное значение имеет способность холестерина образовывать сложные эфиры с ВЖК:

 
 

Холестерин нерастворим в воде, растворяется в ацетоне, спирте, эфире, животных и растительных жирах. Холестерин образует интенсивно окрашенные продукты при взаимодействии с сильными кислотами. Это свойство холестерина используется для его аналитического определения

Содержание холестерина составляет около 140 г для взрослого человека (0,2% веса человека)

*. Алкалоиды яды и лекарственные средства. Строение и действие на организм человека никотина, хинина, папаверина, морфина, атропина.

Алкалоидами называют азотсодержащие вещества основного характера преимущественно растительного происхождения.

Благодаря своей высокой фармакологической активности алкалоиды являются одной из наиболее известных с давних времен группой природных соединений, используемых в медицине.

К настоящему времени известно более 10 000 алкалоидов разнообразного строения.

Одной из общих черт, присущих прочти всем алкалоидам, является наличие в их структуре третичного атома азота, обуславливающего основные свойства, что нашло отражение в их групповом названии.

В растениях алкалоиды содержатся в виде солей с сильными органическими кислотами – лимонной, яблочной, янтарной, щавелевой, редко уксусной и пропионовой.

Соли алкалоидов, особенно с минеральными кислотами, хорошо растворимы в воде, но нерастворимы в органических растворителях.

Никотин — весьма токсичный алкалоид, содержание которого в листьях табака доходит до 8%. Включает связанные простой связью ядра пиридина и пирролидина. Воздействует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды.
Одним из продуктов окисления никотина в жестких условиях является никотиновая кислота, которая используется для синтеза на ее основе других препаратов.

à

Хинин — основной алкалоид коры хинного дерева с сильным горьким вкусом, обладающий жаропонижающим и обезболивающим свойствами, а также выраженным действием против малярийных плазмодиев. Это позволило в течение длительного времени использовать хинин как основное средство лечения малярии. Сегодня с этой целью применяют более эффективные синтетические препараты, но по ряду причин хинин находит своё применение и в настоящее время.

В состав хинина входят 2 гетероциклические системы: хинолиновая и хинуклидиновая.

Папаверин — опиумный алкалоид, производное изохинолина, лекарственное средство спазмолитического и гипотензивного действия.

Морфин — главный алкалоид опия, содержание которого в опии составляет в среднем 10 %, то есть, значительно выше всех остальных алкалоидов[1]. Содержится в маке снотворном (Papaver somniferum) и в других видах мака. В них содержится только один стереоизомер — (−)-морфин. (+)-Морфин был получен в результате синтеза и не обладает фармакологическими свойствами (−)-морфина.

Хлористоводородную соль морфина — морфий — иногда упрощенно или ошибочно называют морфином.

Атропин — антихолинергический (М — холиноблокатор), растительный алкалоид. Химически представляет собой рацемическую смесь тропинового эфираD- и L-троповой кислоты. L-стереоизомер атропина — гиосциамин. Алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства паслёновых: например, в красавке (Atropa belladonna)[1], белене (Hyoscyamus niger), разных видах дурмана(Datura stramonium) и др. Средняя летальная доза 400 мг/кг.

*. Метилированные производные ксантина – теобромин, теофиллин, кофеин.

Ксантин —пуриновое основание, обнаруживаемое во всех тканях организма. Бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в растворах щелочей и кислот, формамиде, горячем глицерине и плохо растворимые в воде, этаноле и эфире.

Теобромин — алкалоид пуринового ряда, изомерен теофиллину. Бесцветные кристаллы горького вкуса, нерастворимые в воде.

В медицине препарат теобромин применяется для лечения бронхолегочных заболеваний. Также используют двойную соль Т. с салициловокислым натрием, известная под названием диуретин.

Экспериментальные исследования показали, что теобромин, столь близкий по химическому составу к кофеину, имеет с последним аналогичное действие, вызывая в терапевтических дозах возбуждение сердечноймышцы и увеличивая количество мочи путём раздражения почечного эпителия.

На сегодняшний день теобромин применяется в зубных пастах для обеспечения реминерализации эмали. На молярном уровне объем теобромина составляет (0,0011 моль/л), необходимый для получения кариостатического эффекта, что в 71 раз меньше, чем эффект от необходимого количества фтора (0,0789 моль/л) в средстве для чистки зубов для получения сопоставимого эффекта.

Для добывания теобромина употребляются либо растёртые семена какао, освобождённые от жира, или спадающая на шоколадных фабриках какаовая пыль. Какао массу кипятят с разведённой серной кислотой до тех пор, пока большая часть крахмала не превратится в сахар, затем прибавляют почти до полной нейтрализации углекислую окись свинца, фильтруют и промывают осадок, предварительно удалив сахар брожением; фильтрат сгущают, осевшую бурую массу растворяют в горячей азотной кислоте, осадок свинца отфильтровывается, и теобромин из азотнокислого раствора осаждается аммиаком.

Теофиллин:

метилксантин, производное пурина, гетероциклический алкалоид растительного происхождения, содержится в камелии китайской, из которого готовят чай, в падубе парагвайском (мате), в какао.

Кофеин:

алкалоид пуринового ряда, бесцветные или белые горькие кристаллы. Является психостимулятором, содержится в кофе, чае и многихпрохладительных напитках.

Кофеин содержится в растениях, таких как кофейное дерево, чай, какао, мате, гуарана, кола, и некоторых других. Он синтезируется растениями для защиты от насекомых, поедающих листья, стебли и зёрна, а также для поощрения опылителей.

У животных и человека он стимулирует центральную нервную систему, усиливает сердечную деятельность, ускоряет пульс, вызывает сужение кровеносных сосудов,усиливает мочеотделение. Это связано с тем, что кофеин блокирует фермент фосфодиэстеразу, разрушающий цАМФ, что приводит к его накоплению в клетках. цАМФ —вторичный медиатор, через который осуществляются эффекты различных физиологически активных веществ, прежде всего, адреналина. Таким образом, накопление цАМФ приводит к адреналино-подобным эффектам.

В медицине кофеин применяется в составе средств от головной боли, при мигрени, как стимулятор дыхания и сердечной деятельности при простудных заболеваниях, для повышения умственной и физической работоспособности, для устранения сонливости

[D1]δ